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Quando l’immunoterapia non funziona: le ricerche per trovare nuove strategie

L’immunoterapia ha rappresentato una rivoluzione nel contesto delle cure antitumorali, tanto da avere permesso ai due scienziati, scopritori della presenza di checkpoint immunologici che inibiscono l’attività dei linfociti T nei confronti del tumore (anti-CTL4, anti-PD1, anti-PD-L1), di ottenere il Nobel per la medicina nel 2018. Grazie alla loro scoperta, per la prima volta infatti, sono disponibili anticorpi monoclonali che riescono a “smascherare” le cellule tumorali, rendendole visibili al sistema immunitario che così riesce ad aggredirle. I primi risultati positivi sono stati ottenuti nel melanoma metastatico: oggi, circa la metà dei pazienti con questa forma tumorale della pelle convive con la malattia e svolge una vita normale. Nel frattempo però la ricerca è andata avanti e attualmente i farmaci immunoterapici in Italia sono già disponibili e a carico del Servizio Sanitario Nazionale, oltre che per il melanoma, anche per il tumore del polmone non a piccole cellule, del rene in fase avanzata e del testa-collo, per il tumore a cellule di Merkel e per il linfoma di Hodgkin. Per altre patologie neoplastiche, come il carcinoma dell’urotelio, del polmone a piccole cellule, della mammella triplo negativo, dell’esofago e dello stomaco, sono in corso, con tempistiche diverse, percorsi di ricerca registrati presso l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e l’European Medicines Agency (EMA). Sono avanzamenti importanti, ma non ancora sufficienti. Ora l’obiettivo è quello di comprendere perché non sempre l’immunoterapia risulti efficace, al fine di aumentare sempre di più il numero di pazienti che possano riprendere il filo della loro vita. Ci spiega come, Massimo Di Nicola, Responsabile dell’Unità di Immunoterapia Clinica dei Tumori e Terapie Innovative della Struttura Complessa di Oncologia Medica 1 diretta dal Prof. De Braud.

 

 

Farmaci immunoterapici: i lavori scientifici in corso

I meccanismi per cui gli anticorpi monoclonali, che agiscono inibendo i checkpoint immunologici, non funzionano in un’alta percentuale di pazienti sono molteplici. Per questo motivo, viene chiesto ai pazienti oncologici di entrare in studi che valutano l’attività di nuovi farmaci immunoterapici che agiscano su meccanismi diversi rispetto a quelli esistenti, da soli o in combinazione con molecole già esistenti, oppure in associazione con la chemioterapia o la radioterapia. Altri lavori scientifici riguardano un settore in espansione che comprende i farmaci epigenetici, cioè molecole che agiscono su proteine che regolano l’espressione genica. In questo ambito, al momento sono in corso studi per valutare se tali farmaci sono in grado di potenziare l’attività degli anticorpi monoclonali.

 

 

Una scelta sempre più personalizzata

Per poter scegliere la giusta combinazione di farmaci è necessario conoscere la composizione del microambiente tumorale che è specifica per ciascun paziente. Pertanto, sarà sempre più importante adottare una medicina personalizzata per poter modulare al meglio l’azione dei farmaci di cui disponiamo. Ci sono già chiare evidenze che un grosso aiuto sarà dato dallo studio del sangue periferico (biopsia liquida) che permetterà di avere un quadro preciso di quello che succede nel tumore, senza eseguire multiple biopsie tumorali.

 

 

Il ruolo del metabolismo

Un’area di ricerca promettente che si sta sviluppando è quella dell’immunometabolismo, cioè la relazione tra sistema immunitario e metabolismo ed in particolare la correlazione fra una alterata funzionalità del sistema immunitario nelle malattie metaboliche, come ad esempio l’obesità, l’ipercolesterolemia e il diabete. La causa di tale alterazione sembra legata allo stato di infiammazione cronica che si crea nelle persone con problemi metabolici e che limita le capacità delle cellule del sistema immunitario di funzionare al meglio. Seguendo questa linea di ricerca, sono partiti diversi studi clinici in cui si cerca di modulare il metabolismo degli zuccheri e degli acidi grassi utilizzando una dieta rigida o farmaci specifici. Un esempio è lo studio BREKFAST, in corso nel nostro Istituto, che consiste nella somministrazione di un mix di metformina, un principio attivo noto per la sua azione antidiabetica e dieta alimentare in pazienti neoplastici.

Quando l’immunoterapia non funziona: le ricerche per trovare nuove strategie

Responsabile Unità di Immunoterapia Clinica dei Tumori e Terapie Innovative, S. C. Oncologia Medica 1 Istituto Nazionale dei Tumori di Milano

massimo.dinicola@istitutotumori.mi.it